研发数十年,挽救百万人生命,“中国神草”成为全球良药! ...

编辑: zhangyiru 查看 [ 0] 次 评论[0 2021-6-25 14:17

这是中医药献给世界的礼物,更是中药现代化的生动实践。

疟疾,是全球关注的重要公共卫生问题之一。曾经,人们谈“疟”色变,有数字显示,青蒿素问世和推广前全世界每年约有4亿人次感染疟疾,至少有100万人死于此病。

自20世纪70年代青蒿素问世以来,所治愈的疟疾患者不计其数。青蒿素类抗疟药,成为疟疾肆虐地区的救命药。

背后的艰辛,唯有经历的人才能体会。屠呦呦,作为中国中医科学院终身研究员兼首席研究员、青蒿素研究中心主任,其感受更深、付出更多。

视频制作:何沛苁、赵卫华、李忠明

青蒿素的发现,挽救了数百万人的生命。2015年,屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖;2017年,获得国家最高科学技术奖;2019年,获得“共和国勋章”。在抗疟药物研发道路上,默默耕耘了40多个春秋,是她,让 “小草”青蒿成为举世闻名的“中国神草”。

然而,她却总说:“在全球疟疾防治的战场上,个体的力量是渺小的,只有有组织有目标的大团队作战才能逐步战胜疟疾。”

确实,青蒿素是举国体制的结果。40多年来,青蒿素、双氢青蒿素、复方蒿甲醚、青蒿素哌喹片……青蒿素和它的衍生物在抗疟临床中得到广泛应用,并走出国门,最终影响了世界。

历尽艰辛

 发现青蒿抗疟有效组分

屠呦呦出生于浙江宁波,16岁那年,因为患上肺结核,不得不中断学业两年。这次来势汹汹的病情,也让她萌生了“治病救人”的朴素愿望:医药的作用很神奇,如果我学会了,不仅可以让自己远离病痛,还能救治更多人。

1951年考大学前夕,屠呦呦填报了北京大学医学院药学系。大学毕业后,她被分配到中医研究院中药研究所。1959年,她参加了原卫生部组织的“中医研究院西医离职学习中医班”第三期。在两年半的脱产学习中,屠呦呦不仅掌握了理论知识,还参加了临床学习,深入药材公司,学习中药鉴别和炮制技术。这些经历为她后来在中医药中寻得青蒿素灵感埋下伏笔。

1969年1月底,39岁的原卫生部中医研究院实习研究员屠呦呦,忽然接到一项秘密任务——“523”任务:以课题组组长的身份,研发抗疟疾的中草药。正是上述经历,显露了她扎实的科研功力,被委以重任。

接手任务后,屠呦呦翻阅古籍,寻找方药,拜访老中医,对能获得的中药信息,逐字逐句地抄录。在汇集了包括植物、动物、矿物等2000余个内服、外用方药的基础上,课题组编写了以640种中药为主的《疟疾单验方集》。正是这些信息的收集和解析铸就了青蒿素发现的基础。

到1971年9月初,课题组筛选了100余种中药的水提物和醇提物样品200余个,但结果令人失望。

“我也怀疑自己的路子是不是走错了,但我不想放弃。”屠呦呦说,只好重新埋下头去,看医书。

从《神农本草经》到《圣济总录》再到《温病条辨》……终于,葛洪的《肘后备急方》中关于青蒿抗疟的记载,给黑暗中摸索的课题组带来一抹亮光——“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”。

屠呦呦在工作中(翻拍资料照片)。新华社发

为什么古人用“绞汁”?是不是加热破坏了青蒿里的有效成分?屠呦呦决定用沸点只有34.6℃的乙醚来提取青蒿。“我们把青蒿买来先泡,然后把叶子包起来用乙醚泡,直到编号191号提取物,才真正发现了有效组分。”屠呦呦说。

实验过程繁复而冗长。1971年10月4日,191号青蒿乙醚中性提取物的动物抗疟实验最后出炉——对疟原虫的抑制率达到了100%。

科研人员以身试药 

青蒿素终问世

1972年3月,屠呦呦在“523”办公室主持的南京中医中药专业组会议上,报告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠疟、猴疟抑制率达100%的结果。

“523”办公室要求,当年必须到海南临床,看一看效果到底如何。

而191号提取物在临床前试验时,个别动物的病理切片中发现了疑似毒副作用。到底是动物本身存在问题,还是药物所致?搞毒理、药理实验的同事坚持:只有进行后续动物试验、确保安全后才能上临床。

“我是组长,我有责任第一个试药!”为不错过当年的临床观察季节,屠呦呦向领导提交了志愿试药报告。1972年7月,屠呦呦等3名科研人员一起住进北京东直门医院,经过一周的试药观察,未发现该提取物对人体有明显毒副作用。

带着青蒿的乙醚中性提取物,屠呦呦等人去往海南昌江地区进行临床验证。结果显示,该药品对当地、低疟区、外来人口的间日疟和恶性疟均有一定的效果,尤其是对11例间日疟患者,有效率达100%。

随后,课题组的首要任务是尽快找到青蒿乙醚中性提取物中的有效成分。1972年11月,在团队成员倪慕云的色谱柱前处理的基础上,钟裕蓉采用硅胶柱分离,用石油醚和乙酸乙酯—石油醚洗脱,最终获得具有抗疟作用的有效单体青蒿素。青蒿素就此诞生。

“获得有效成分只是第一步,要应用还必须先进行临床试验,这就需要大量的青蒿素。”课题组成员姜廷良回忆,课题组“土法上马”:用7口老百姓用的水缸作为实验室的常规提取容器,里面装满乙醚,把青蒿浸泡在里面进行提取。

设备简陋,没有排风系统,更没有防护用品,科研人员除了头晕眼胀,还出现鼻子流血、皮肤过敏等症状,屠呦呦也出现了中毒性肝炎。

然而,她们并没有止步于青蒿素。1973年,课题组还首次发现了疗效更好的青蒿素衍生物——双氢青蒿素。这是屠呦呦及其课题组对中国乃至世界作出的又一重要贡献。

青蒿素类抗疟药,是举国体制的成果、集体主义的结晶,也是自主创新的杰作。屠呦呦常强调,荣誉,属于科研团队中的每一个人,属于中国科学家群体。

走过近半个世纪 

青蒿素研究继续前行

如今,发现青蒿素已经近半个世纪了,青蒿素和它的衍生物已走向国际抗疟临床,成为全球抗疟的一线药物。

毋庸讳言,青蒿素对全球疟疾防治功不可没,但其治疗疟疾的深层机制仍模糊不清。尤其是青蒿素的抗药性,是屠呦呦一直关心的问题,也是全球抗疟面临的最大挑战。

2021年6月1日,山东青岛,西海岸新区中铁世界博览城,一位参展商在展示青蒿素药品制剂。视觉中国 供图

欣喜的是,2019年6月17日,屠呦呦团队对外公布,其青蒿素抗药性研究取得阶段性进展。屠呦呦团队成员、中国中医科学院青蒿素研究中心研究员王继刚,采用化学生物学方法,研究血红素激活青蒿素的过程,发现激活的青蒿素可与疟原虫的100多种蛋白以共价键结合并使之烷基化,破坏疟原虫的诸多生命过程,从而杀死疟原虫。这个血红素激活的多靶点学说已得到国际抗疟学界的认同,对揭示青蒿素抗疟的深层机理、耐药现象并促进更有效的临床用药等意义重大。

王继刚介绍,根据研究,青蒿素在人体内半衰期很短,仅1至2小时,而临床推荐采用的青蒿素联合疗法疗程为3天,青蒿素真正高效的杀虫窗口只有有限的4至8小时。而现有的耐药虫株充分利用青蒿素半衰期短的特性,改变生活周期或暂时进入休眠状态,以规避敏感杀虫期。同时,疟原虫对青蒿素联合疗法中的辅助药物“抗疟配方药”也可产生明显的抗药性,使青蒿素联合疗法出现“失效”。

针对此,团队提出了新的应对治疗方案:一是适当延长用药时间,由3天疗法增至5天或7天疗法;二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物。“在可预见的未来,继续合理和战略性地应用青蒿素联合疗法(ACT)是应对治疗失败的最佳解决方案,也可能是唯一解决方案。”王继刚强调。

除了青蒿素抗疟研究之外,团队还十分关注青蒿素的抗癌等功效。青蒿素的抗癌机制与抗疟机制有异曲同工之处,即相比于正常体细胞,肿瘤细胞中血红素的合成更加旺盛,从而激活了青蒿素或其衍生物,随后激活的青蒿素以多靶点方式杀灭肿瘤细胞。但团队成员表示,青蒿素的抗癌功效目前还处于基础研究阶段,有效不等于可以成药。青蒿素能否成为抗癌药,还需要大量的后续研究工作。

再就是备受关注的有关青蒿素类药物治疗红斑狼疮问题。双氢青蒿素对治疗具有高变异性的红斑狼疮效果独特。目前已开展二期临床试验。试验表明,青蒿素对治疗红斑狼疮存在有效性趋势。对此,团队成员也表示,关于双氢青蒿素治疗红斑狼疮的作用机理,还有待进一步研究。

亲历者说

廖福龙:青蒿素研究折射中国科研人精神风貌

◎科技日报记者 付丽丽

“青蒿素的发现带给科技工作者的启示是:科研工作要面向大需求——国家需求和人类需求。具体到医学领域,科研工作要围绕临床重大问题去攻关,维护健康, 提高治愈率,减少死亡率并提高患者生活质量。” 屠呦呦的同事、中国中医科学院中药研究所研究员廖福龙说。

受访者供图

健康作为每个人的生活保障与每个社会的必备基础,其重要性自不必说。在人类维护健康的历史中,疟疾是最为凶险的传染病之一,也是人类的大敌。20世纪60年代,疟疾对于药物产生了严重的抗药性,人们谈疟疾而色变。每年全球感染疟疾人数达数亿,死亡人数约百万。

“青蒿素的发现,体现的不仅仅是中国医药在国际医疗健康领域中的一项原创,更折射出一代中国科研人员的精神风貌,那就是他们对于国家任务的责任与担当。”廖福龙说,现在这种精神已经被总结成“青蒿素精神”:胸怀祖国、敢于担当,团结协作、传承创新,情系苍生、淡泊名利,增强自信、勇攀高峰。

让廖福龙印象深刻的是,屠呦呦常说,历史的机缘让她有幸参与了抗疟药物的研发,青蒿素的发现是人类征服疟疾进程中的一小步,也是中国传统医药献给人类的一份礼物。“研究过程中的艰辛无须多说,更值得一提的是当年‘523’团队对于国家使命的责任与担当。正是这一精神力量,才有了奋斗与奉献,才有了团结与协作,才有了创新与发展,才使得青蒿素联合疗法挽救了众多疟疾患者的生命。”廖福龙强调。

如今看来,青蒿素作为中国人的原创发明,是自主创新的结晶,是举国体制的科研成果。自问世以来,青蒿素已陆续挽救了全世界尤其是发展中国家数百万人的生命,青蒿素联合疗法已成为世卫组织推荐的最佳抗疟疗法。

廖福龙介绍,近几年,中国中医科学院青蒿素研究中心在屠呦呦主任的领导下,秉承这种精神风貌,在青蒿素抗疟机制、抗药性问题和扩大青蒿素适应症方面进行深度研究与发掘,在具有高度影响的国际期刊《新英格兰医学杂志》《柳叶刀》《药理科学发展趋势》《德国应用化学》《美国科学会会刊》等杂志发表了青蒿素抗疟的导向性建议和最新研究进展。

“在新冠肺炎全球大流行的形势下,我们深感重大传染病会给人类带来多么严重的伤害和困扰。同时,我们也见证了传统中医药在防治新冠肺炎中的独特功效。我们仍然面临着重大的卫生安全挑战,我们会进一步关注新冠肺炎和疟疾等重大传染病的挑战,青蒿素研究中心愿意为此作出不断的努力和贡献。”廖福龙说。

大事记

1969年1月21日

中医研究院接受研发抗疟中草药任务后交由所属的中药研究所来完成,并任命屠呦呦为中药抗疟课题组组长

1971年9月

屠呦呦课题组高强度地筛选了100余个中药的水提取物和醇提取物200余种。反复研读文献过程中,葛洪《肘后备急方》中治疗寒热诸疟的描述,给了屠呦呦新的启迪

1971年10月4日

药物研究序号为191号的青蒿乙醚中性提取物,对疟原虫的抑制率达100%

1972年3月8日

屠呦呦在抗疟药研究“523”内部会议上,报告了青蒿及其乙醚中性提取物对鼠疟、猴疟具有良好抗疟作用的发现

1972年12月初

鼠疟试验发现,当年11月8日用硅胶柱分离得到的II号结晶有显效,首次以药效证实了从青蒿中获得了具有抗疟活性的单一化合物。1972年11月8日被定为青蒿素诞生日

1976年

中医研究院中药研究所开始研究将青蒿素制成栓剂

1986年10月

获青蒿素、青蒿素栓剂新药证书,这是我国实施药品管理法以来,第一个批准上市的新药

1987年4月

青蒿琥酯原料药及其注射剂获新药证书;1988年再获片剂新药证书

2003年

我国创制的青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素的原料药及其制剂被列入WHO《国际药典》第3版

2015年10月

屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖

来源:科技日报



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